Diabète de type 2

Le diabète correspond à un excès durable de la concentration de glucose dans le sang (hyperglycémie). Dans le cas du diabète de type 2, ce phénomène est provoqué par une perturbation du métabolisme glucidique. Si elle apparaît progressivement et insidieusement, la maladie a des conséquences graves, voire mortelles, à long terme. Les diabétologues tentent de mieux comprendre les mécanismes impliqués pour la prévenir et traiter efficacement, tout en insistant sur l’importance du mode de vie dans sa survenue – et donc dans sa prévention – ainsi que sa prise en charge.

Dossier réalisé avec la collaboration de Rémy Burcelin (unité 1048 Inserm/Université Toulouse‑3 Paul Sabatier, Institut des maladies métaboliques et cardiovasculaires (I2MC))

Comprendre le diabète de type 2

En France, la prévalence globale du diabète était estimée à 5% de la population en 2016, le diabète de type 2 (DT2) correspondant à 90% des cas. Ce chiffre est cependant largement sous-estimé puisqu’il ne tient pas compte des personnes non traitées ou non diagnostiquées. Or, compte tenu du caractère silencieux de la maladie, on estime que de 20 à 30% des adultes diabétiques ne sont pas diagnostiqués. Cette part diminue avec l’âge, tombant à 13 % chez les 55–74 ans. 

L’incidence du DT2 augmente avec l’âge. La maladie se manifeste généralement après 40 ans et elle est diagnostiquée à un âge moyen proche de 65 ans. L’incidence est maximale entre 75 et 79 ans avec 20% des hommes et 14% des femmes traités pour cette maladie. Toutefois, le diabète de type 2 touche aussi de plus en plus de jeunes, y compris des adolescents, voire des enfants. C’est précisément la période durant laquelle s’acquièrent les habitudes alimentaires et celles relatives à la pratique d’une activité physique, deux leviers primordiaux dans la prévention de la maladie... 

La prévalence de la maladie a beaucoup augmenté ces dernières années. La tendance reste plus marquée dans certaines populations, notamment dans les départements d’Outre-mer et les départements ou les zones les moins favorisés d’un point de vue socio-économique. Une part de l’augmentation est liée au vieillissement de la population et à l’espérance de vie prolongée des diabétiques, mais elle tend à se stabiliser. En revanche, les déséquilibres nutritionnels et la sédentarité participent de plus en plus à la « propagation » du DT2. Cette hygiène de vie délétère, induisant une augmentation générale du poids et du nombre de personnes atteintes d’obésité, préoccupe au plus haut point les diabétologues. Autre sujet d’alerte : l’augmentation récente de diabètes « médicamenteux », associés en particulier à certains neuroleptiques.

Une évolution lente et silencieuse

Le diabète de type 2 se développe silencieusement pendant de nombreuses années. L’hyperglycémie reste longtemps asymptomatique et la maladie est souvent découverte de façon fortuite à l’occasion d’une prise de sang, ou en cas de complication. 

Cette hyperglycémie provient d’une baisse de sensibilité des cellules – en particulier celles du foie, du muscle et du tissu adipeux – à l’insuline. Cette hormone pancréatique a pour rôle de faciliter la pénétration du glucose (leur principal carburant) dans les cellules, ce qui en diminue la concentration sanguine. Pour répondre à la demande accrue en insuline découlant de cette insensibilité, les cellules insulinosécrétrices du pancréas en produisent davantage… jusqu’à s’épuiser. La production d’insuline devient alors insuffisante et le glucose s’accumule irrémédiablement dans le sang. 

Les complications du diabète

Le diabète entraîne des complications graves à long terme, pouvant survenir après 10 à 20 ans de déséquilibre glycémique. La maladie accélère en effet l’athérosclérose, à l’origine d’infarctus du myocarde, d’AVC ou d’artérites des membres inférieurs. En altérant également les microvaisseaux, le diabète est en outre à l’origine de rétinopathies (atteintes de la rétine entraînant un risque de déficience visuelle voire de cécité), de neuropathies périphériques, de néphropathies (insuffisances rénales), de maladies hépatiques (stéatose non alcoolique ou « maladie du foie gras ») ou de problèmes de cicatrisation. Il peut aussi participer à une neurodégénérescence. 

Les facteurs de risque : avant tout le mode de vie

Les études génétiques démontrent qu’il est extrêmement rare que le DT2 soit dû à la mutation d’un gène. En revanche, il existe sans doute des profils génétiques (i.e. des combinaisons de gènes) qui augmentent la susceptibilité à la maladie, autrement dit le risque de devenir diabétique si l’on adopte un mode de vie inadapté. 

Mais le principal facteur de risque de DT2 tient à l’hygiène de vie. Une alimentation trop grasse et trop sucrée, combinée à la sédentarité (absence d’exercice physique), mène à l’obésité qui constitue en elle-même un facteur majeur de risque de diabète. Les enfants, via la surconsommation de sodas et autres boissons sucrés, ainsi que la disparition de la marche et des jeux au profit des loisirs sur écran, ne sont plus épargnés. Certains médicaments, en particulier des neuroleptiques, souvent prescrits en France, peuvent aussi participer au déclenchement d’un DT2. 

D’autres facteurs interviennent, comme notamment la flore intestinale. Non seulement ce microbiote reflète le mode de vie (nutrition, médicaments, sédentarité) de son hôte, mais il peut lui-même constituer un facteur de risque et, dans certains cas, une cause directe de DT 2. On sait désormais identifier la « signature » d’un microbiote de patient diabétique. Des solutions thérapeutiques visant à traiter le microbiote plutôt que l’hôte pourraient émerger de ces connaissances. 

Détecter et diagnostiquer

Les patients « prédiabétiques » (on parle aussi d’intolérance au glucose) ou même diabétiques ne présentent en général aucun signe clinique avant plusieurs années. De ce fait, l’âge moyen de prise en charge est souvent trop avancé (65 ans en France). L’hyperglycémie est alors déjà installée depuis longtemps et les dégâts ont commencé. 

La seule méthode de détection de la maladie à un stade précoce est la mesure de la glycémie à jeun. Elle devrait être systématiquement effectuée chez les plus de 50 ans.

• Entre 1,10 et 1,26 g/l, le patient est considéré comme prédiabétique.
• Si la glycémie dépasse 1,27 g/l lors de deux dosages successifs, le diabète est déclaré.

D’autres critères – glycémie post prandiale, glycémie provoquée, taux d’hémoglobine glyquée (hémoglobine sur laquelle s’est fixé du glucose) – peuvent confirmer ou préciser le diagnostic. 

L’hygiène de vie, traitement prioritaire

Le traitement de référence du diabète de type 2, celui qui doit être entamé avant tout autre, est la modification des habitudes de vie, incluant : 

• une perte de poids quand elle est nécessaire
• une activité physique régulière
• une alimentation équilibrée

Ces mesures peuvent être suffisantes pour contrôler la glycémie. Mais ces changements sont souvent difficiles à mettre en œuvre et à accepter par le patient. 

Viennent ensuite des médicaments antidiabétiques, qui aident à contrôler la glycémie. Il existe plusieurs classes thérapeutiques fondées sur des mécanismes d’action différents, administrées seules ou associées entre elles. En première intention médicamenteuse, le praticien prescrit toujours de la metformine. En deuxième intention, et dans le cadre d’une approche de médecine personnalisée, il peut choisir entre de multiples options : 

• Les sulfamides hypoglycémiants et les glinides stimulent la production d’insuline au niveau du pancréas.
• Les inhibiteurs des alpha-glucosidases retardent l’absorption des glucides après les repas.
• Les agonistes du récepteur du glucagon-like peptide-1 (GLP1) ralentissent la vidange gastrique, limitent l’appétit et stimulent la sécrétion d’insuline, mais uniquement en cas d’élévation de la glycémie. Ils limitent donc le risque d’hypoglycémie. Ils peuvent être combinés à une insuline dite « lente » qui maintient continuellement une concentration basale d’insuline.
• Des inhibiteurs DDP‑4 bloquent la dégradation du GLP1,
• Les inhibiteurs de SGTL2, ou iSGTL2, agissent sur le rein en bloquant la réabsorption du glucose.

Il a été démontré que certains de ces traitements (agonistes du récepteur de GLP1, iSGLT2) ont en eux-mêmes des impacts positifs au niveau cardiovasculaire, hépatique ou rénal. 

Malgré ces traitements, la glycémie de certains patients peut rester mal contrôlée. C’est en particulier le cas en l’absence d’amaigrissement, en cas d’impossibilité d’introduire une « vraie » activité physique, ou encore lorsque la capacité des cellules du pancréas à sécréter de l’insuline s’est épuisée au fil des années. Ces personnes ont alors recours à une insulinothérapie, qui consiste à s’injecter de l’insuline, comme dans le diabète de type 1. Il existe aujourd’hui une variété d’insulines « intelligentes », à action lente ou prolongée, qui permet d’adapter ce traitement à tous les cas. Associés à ces insulines, certains médicaments antidiabétiques comme les agonistes du récepteur à GLP1 peuvent en outre induire un amaigrissement notable. 

Les enjeux de la recherche

La recherche sur le diabète de type 2 se poursuit selon deux grands axes : 

• les mécanismes impliqués dans l’apparition de la maladie (recherche fondamentale), afin de découvrir de nouvelles cibles thérapeutiques
• le développement de solutions thérapeutiques (recherche préclinique et clinique).

Concernant le premier axe, les scientifiques s’attachent actuellement à décrypter les mécanismes moléculaires associés au rôle du microbiote intestinal dans la survenue du DT2. Quatre grands phénomènes sont explorés : 

• les processus inflammatoires intestinaux
• la sécrétion et action des incrétines : GLP1 et GIP (peptide insulinotrope dépendant du glucose), deux hormones gastro-intestinales stimulant la sécrétion d’insuline après les repas
• l’immunité intestinale
• le système nerveux entérique (axe intestin cerveau).

Par ailleurs, il a été observé que les cellules adipeuses des patients obèses produisent des cytokines, molécules inflammatoires favorisant la résistance à l’insuline. Des équipes s’intéressent donc aux mécanismes responsables de l’induction de cette production de cytokines. 

S’agissant du développement de nouvelles solutions thérapeutiques, les chercheurs développent des approches nutritionnelles destinées à rééquilibrer le microbiote des patients. Des essais cliniques sont également en cours pour évaluer l’intérêt de petites molécules de synthèse susceptibles d’influencer l’interaction microbiote/hôte.

À plus court terme, plusieurs nouveaux médicaments pourraient être mis sur le marché. Il s’agit de dual agonists, des molécules bi (ou tri) fonctionnelles. Ces peptides injectables agissent en effet simultanément sur deux, voire trois cibles, par exemple les récepteurs au GLP1, au GIP et au glucagon. Entre autres effets, ces molécules induisent une perte de poids très conséquente, de l’ordre de 10–15% en quelques mois. 

Pour aller plus loin

• Diabète de type 2 – principales publications sur ce sujet de la Haute autorité de santé (diagnostic et prise en charge, parcours de soins...)
• Diabète – dossier de Santé publique France
• Comprendre le diabète – dossier de l’Assurance maladie
• Diabète – dossier de l’Organisation mondiale de la santé

Associations de patients

• Fédération française des diabétiques